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isosorbide Mononitrate Isosorbide mononitrato (ISMN), un nitrato organico e il principale metabolita attivo biologicamente di isosorbide dinitrato (ISDN), è un vasodilatatore con effetti su entrambe le arterie e le vene. Ogni compressa a rilascio prolungato isosorbide mononitrato, per la somministrazione orale contiene 30 mg, 60 mg o 120 mg di ISMN. Inoltre, ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: cera carnauba, biossido di silicio colloidale, etilcellulosa, ipromellosa, lattosio, magnesio stearato, glicole polietilene, polisorbato 80, il biossido di titanio. La compressa da 30 mg contiene anche D & amp; D No. Rosso 27 lacca di alluminio, D & amp; C No. Rosso 30 lacca di alluminio, FD & amp; C blu n ° 2 lacca di alluminio, e FD & amp; C Yellow No. lago 6 alluminio. La compressa da 60 mg contiene anche D & amp; C Yellow No. 10 lacca di alluminio e FD & amp; C blu n ° 2 lago di alluminio. La formula molecolare dell'ISMN è C 6 H 9 NO 6 ed il peso molecolare è 191,14. Il nome chimico per ISMN è 1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitolo 5-nitrato; il composto ha la seguente formula di struttura: ISMN è un bianco, cristallino, composto inodore, stabile in aria e in soluzione, ha un punto di fusione di circa 90 & deg; C, e una rotazione ottica di + 144 & deg; (2% in acqua, 20 & deg; C). ISMN è facilmente solubile in acqua, etanolo, metanolo, cloroformio, acetato di etile e diclorometano. Isosorbide mononitrato - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione ISMN compresse a rilascio prolungato sono una formulazione a rilascio prolungato orale della ISMN, il principale metabolita attivo di isosorbide dinitrato la maggior parte dell'attività clinica del dinitrato di pertinenza della mononitrato. La principale azione farmacologica di ISMN e tutti i nitrati organici in generale è il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, producendo dilatazione delle arterie e vene periferiche, in particolare questi ultimi. La dilatazione delle vene promuove messa in comune periferica del sangue, riduce il ritorno venoso al cuore, riducendo in tal modo sinistro pressione telediastolica ventricolare e pressione capillare polmonare (precarico). Arteriolare rilassamento riduce la resistenza vascolare sistemica e la pressione arteriosa sistolica e la pressione arteriosa media (post-carico). Dilatazione delle arterie coronarie si verifica anche. L'importanza relativa di riduzione del precarico, la riduzione post-carico, e dilatazione coronarica rimane indefinito. farmacodinamica Regimi di dosaggio per i farmaci più utilizzati cronicamente sono progettati per fornire le concentrazioni plasmatiche che sono continuamente maggiori di una concentrazione minima efficace. Questa strategia non è appropriato per nitrati organici. Diversi studi clinici ben controllati hanno usato il test da sforzo per valutare l'efficacia dei nitrati antianginosa continuamente consegnati. Nella grande maggioranza di questi studi, gli agenti attivi erano indistinguibili dal placebo dopo 24 ore (o meno) di terapia continua. I tentativi di superare la tolleranza per l'escalation della dose, anche a dosi molto superiori a quelli utilizzati acutamente, sono regolarmente falliti. Solo dopo che i nitrati sono stati assenti dal corpo per molte ore è stata ripristinata la loro efficacia antianginosi. Isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato durante l'uso a lungo termine oltre 42 giorni somministrato il dosaggio di 120 mg una volta al giorno ha continuato a migliorare la prestazione atletica a 4 ore ea 12 ore dopo la somministrazione, ma i loro effetti (anche se migliore rispetto al placebo) sono meno o, nella migliore delle ipotesi , uguali agli effetti della prima dose di 60 mg. Farmacocinetica e il metabolismo Dopo somministrazione orale di ISMN come una soluzione o compresse a rilascio immediato, le concentrazioni plasmatiche massime dell'ISMN sono raggiunti in 30 a 60 minuti, con una biodisponibilità assoluta di circa 100%. Dopo somministrazione per via endovenosa, ISMN è distribuito in acqua corporea totale in circa 9 minuti con un volume di distribuzione di circa 0,6 a 0,7 l / kg. ISMN è pari a circa il 5% legato alle proteine plasmatiche umane ed è distribuito in cellule del sangue e saliva. ISMN è metabolizzato principalmente dal fegato, ma a differenza orale isosorbide dinitrato, non è soggetto a metabolismo di primo passaggio. ISMN viene liberata da denitrazione di isosorbide e glucuronidazione come mononitrato, con il 96% della dose somministrata escreta nelle urine entro 5 giorni e solo l'1% eliminato nelle feci. Almeno sei diversi composti sono stati rilevati nelle urine, con circa il 2% della dose escreto come farmaco immodificato e almeno cinque metaboliti. I metaboliti non sono farmacologicamente attivo. La clearance renale rappresenta solo circa il 4% della clearance totale del corpo. L'eliminazione plasmatica media emivita di ISMN è di circa 5 ore. La disposizione dei ISMN in pazienti con vari gradi di insufficienza renale, cirrosi epatica, o disfunzione cardiaca è stata valutata ed è risultato essere simile a quella osservata nei soggetti sani. L'emivita di eliminazione di ISMN non è stata prolungata, e non c'era accumulo del farmaco in pazienti con insufficienza renale cronica dopo somministrazione orale multipla. La farmacocinetica e / o biodisponibilità di isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato sono stati studiati sia in volontari sani e pazienti in seguito a somministrazione singola e dosi multiple. I dati di questi studi suggeriscono compresse che la farmacocinetica di ISMN somministrati come isosorbide mononitrato a rilascio prolungato sono simili tra i volontari sani e pazienti con angina pectoris. Negli studi singole e dosi multiple, la farmacocinetica di ISMN erano proporzionali alla dose tra 30 mg e 240 mg. In uno studio a dose multipla, l'effetto dell'età sul profilo farmacocinetico di isosorbide mononitrato a rilascio prolungato da 60 mg e 120 mg (2 x 60 mg) compresse è stata valutata in soggetti & ge; 45 anni. I risultati di questo studio indicano che non ci sono differenze significative in nessuna delle variabili farmacocinetiche di ISMN tra anziani (& ge; 65 anni) e gli individui più giovani (45-64 anni) per l'ISMN rilascio prolungato dose di 60 mg. La somministrazione di isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato 120 mg (2 x 60 mg ogni 24 ore per 7 giorni) ha prodotto un aumento dose-proporzionale della Cmax e dell'AUC, senza cambiamenti nel Tmax o emivita terminale. Il gruppo più anziano (65-74 anni) ha mostrato il 30% in meno di clearance orale apparente (CI / F) dopo la dose più alta, vale a dire. 120 mg, rispetto al gruppo più giovane (45-64 anni); CI / F non era differente tra i due gruppi seguenti regime 60 mg. Mentre CI / F è indipendente dalla dose nel gruppo più giovane, il gruppo più anziano ha mostrato leggermente inferiore CI / F dopo il regime di 120 mg rispetto al regime di 60 mg. Le differenze tra i due gruppi di età, tuttavia, non erano statisticamente significative. Nello stesso studio, le femmine hanno mostrato un lieve (15%) riduzione del gioco quando la dose è stata aumentata. Le femmine hanno mostrato l'AUC e la Cmax superiori rispetto ai maschi, ma queste differenze sono state valutate con differenze di peso corporeo tra i due gruppi. Quando i dati sono stati analizzati utilizzando come variabile età, i risultati hanno indicato che non vi erano differenze significative in nessuna delle variabili farmacocinetiche di ISMN tra anziani (& ge; 65 anni) e gli individui più giovani (45-64 anni). I risultati di questo studio, tuttavia, devono essere valutati con cautela a causa del piccolo numero di soggetti in ogni sottogruppo di età e di conseguenza la mancanza di potenza statistica sufficiente. La seguente tabella riassume i parametri di farmacocinetica di isosorbide mononitrato (ISMN) dopo la somministrazione singola e di dosi multiple di ISMN come soluzione orale o isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato: Effetti alimentari L'influenza del cibo sulla biodisponibilità di ISMN dopo la somministrazione di una singola dose di isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato da 60 mg è stata valutata in tre diversi studi che coinvolgono sia la prima colazione "leggera" o ad alto contenuto calorico, la prima colazione ad alto contenuto di grassi. I risultati di questi studi indicano che concomitante assunzione di cibo può diminuire il tasso (aumento Tmax) ma non la quantità (AUC) di assorbimento di ISMN. Test clinici studi clinici controllati con isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato hanno dimostrato attività antianginosi a seguito di somministrazione acuta e cronica. La somministrazione di isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato una volta al giorno, preso al mattino presto sul nascere, a condizione che almeno 12 ore di attività antianginosi. In un controllo con placebo studio parallelo, 30 mg, 60 mg, 120 mg e 240 mg di isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato sono stati somministrati una volta al giorno per un massimo di 6 settimane. Prima della randomizzazione, tutti i pazienti hanno completato una fase placebo in singolo cieco da 1 a 3 settimane per dimostrare la capacità di risposta di nitrati e il tempo totale riproducibilità esercizio tapis roulant. test di tolleranza esercizio utilizzando il protocollo di Bruce sono stati condotti prima e alle 4 e 12 ore dopo la dose di mattina nei giorni 1, 7, 14, 28, e 42 del periodo in doppio cieco. Isosorbide mononitrato extended - compresse a rilascio 30 e 60 mg (dosi solo valutato acutamente) hanno dimostrato un aumento significativo rispetto al basale tempo totale tapis roulant rispetto al placebo a 4 e 12 ore dopo la somministrazione della prima dose. Al giorno 42, la dose di 120 mg e 240 mg di isosorbide mononitrato a rilascio prolungato compresse hanno dimostrato un aumento significativo del tempo totale di tapis roulant a 4 e 12 ore dopo la somministrazione, ma dal giorno 42 al 30 mg e 60 mg dosi non erano più differenziabili da placebo. Nel corso della somministrazione cronica di rimbalzo non è stato osservato in tutti i gruppi di trattamento a rilascio prolungato isosorbide mononitrato. dati raccolti da altri due studi, confrontando isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato da 60 mg una volta al giorno, isosorbide dinitrato 30 mg QID, e placebo QID in pazienti con angina cronica stabile utilizzando un design a doppio cieco randomizzato incrociato a tre vie trovato statisticamente significativa aumenti dei tempi di tolleranza allo sforzo per isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato rispetto al placebo a ore 4, 8 e 12 e a isosorbide dinitrato all'ora 4. Gli incrementi di tolleranza allo sforzo il giorno 14, anche se statisticamente significativa rispetto al placebo, sono stati circa la metà di quello visto il giorno 1 del processo. Indicazioni e impiego di isosorbide mononitrato Isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato è indicato per la prevenzione di angina pectoris a causa di malattia coronarica. L'inizio dell'azione dell'ISMN orale non è sufficientemente rapida per questo prodotto ad essere utile in un episodio interruzione angina acuta. Controindicazioni Isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato sono controindicati nei pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità o reazioni idiosincratiche ad altri nitrati o nitriti. Avvertenze L'amplificazione degli effetti vasodilatatori di isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato di sildenafil può provocare grave ipotensione. La dipendenza decorso e dose di questa interazione non sono stati studiati. Adeguata terapia di supporto non è stato studiato, ma sembra ragionevole trattare questo come un sovradosaggio di nitrati, con l'elevazione delle estremità e con l'espansione del volume centrale. I vantaggi di ISMN in pazienti con infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca congestizia non sono state stabilite; perché gli effetti di ISMN sono difficili da porre rapidamente, questo farmaco non è raccomandato in queste impostazioni. Se ISMN è usato in queste condizioni, un attento monitoraggio clinico o emodinamico deve essere utilizzato per evitare il rischio di ipotensione e tachicardia. Precauzioni Generale ipotensione grave, in particolare con postura eretta, può verificarsi anche con piccole dosi di ISMN. Questo farmaco deve quindi essere usato con cautela nei pazienti che possono essere di volume esaurita o che, per qualsiasi motivo, sono già ipotensivo. L'ipotensione indotta da ISMN può essere accompagnata da bradicardia paradossale e un aumento angina pectoris. terapia con nitrati può aggravare l'angina causata da cardiomiopatia ipertrofica. In operai che hanno avuto l'esposizione a lungo termine a sconosciuti dosi (presumibilmente alto) di nitrati organici, la tolleranza si verifica in modo chiaro. Dolore toracico, infarto miocardico acuto, e persino la morte improvvisa si sono verificati durante il ritiro temporaneo dei nitrati provenienti da questi lavoratori, dimostrando l'esistenza di una vera dipendenza fisica. L'importanza di queste osservazioni alla routine, uso clinico dell'ISMN orale non è noto. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati che l'efficacia antianginosa di isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato può essere mantenuto seguendo attentamente lo schema previsto di dosaggio. Per la maggior parte dei pazienti, questo può essere ottenuto prendendo il dosaggio sul nascere. Come con altri nitrati, mal di testa quotidiani a volte accompagnano il trattamento con ISMN. Nei pazienti che ricevono questi mal di testa, mal di testa sono un indicatore dell'attività del farmaco. I pazienti devono resistere alla tentazione di evitare il mal di testa, modificando il programma del loro trattamento con ISMN, dal momento che la perdita di mal di testa può essere associato con la perdita contemporanea di efficacia antianginosa. L'aspirina o paracetamolo spesso allevia il mal di testa con successo ISMN indotta con nessun effetto deleterio sulla ISMN efficacia antianginosa. Il trattamento con ISMN può essere associato con sensazione di testa vuota in posizione eretta, in particolare subito dopo passando da una posizione supina o seduta. Questo effetto può essere più frequente nei pazienti che hanno anche consumato alcool. I pazienti devono essere informati che possono passare matrice vuota "fantasmi" (compresse) con colostomia o nelle feci, e che questo è di alcuna preoccupazione in quanto il farmaco attivo è già stata assorbita. Drug Interaction Gli effetti vasodilatatori del ISMN possono essere additivi con quelli di altri vasodilatatori. L'alcol, in particolare, è stato trovato per mostrare effetti additivi di questa varietà. Contrassegnato ipotensione ortostatica sintomatica è stata riportata quando calcio-antagonisti e nitrati organici sono stati utilizzati in combinazione. Aggiustamenti del dosaggio di entrambi classe di agenti possono essere necessari. DRUG & amp; INTERAZIONI test di laboratorio Nitrati e nitriti possono interferire con la reazione di colore Zlatkis-Zak, causando letture falsamente bassi in determinazioni sierici di colesterolo. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata nei ratti esposti a isosorbide mononitrato (ISMN) nella loro dieta a dosi fino a 900 mg / kg / die per i primi 6 mesi e 500 mg / kg / die per la durata residua di uno studio in cui i maschi sono stati trattati per un massimo di 121 settimane e femmine sono stati trattati per un massimo di 137 settimane. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata nei topi esposti a isosorbide mononitrato nella loro dieta per un massimo di 104 settimane a dosi fino a 900 mg / kg / die. ISMN non ha prodotto mutazioni geniche (test di Ames, test del linfoma di topo) o aberrazioni cromosomiche (test di linfociti e micronucleo topo umane) a concentrazioni biologicamente rilevanti. Nessun effetto sulla fertilità sono stati osservati in uno studio in cui ratti maschi e femmine sono state somministrate dosi fino a 750 mg / kg / die di iniziare, nei maschi, 9 settimane prima dell'accoppiamento, e nelle femmine, 2 settimane prima dell'accoppiamento. Gravidanza Gravidanza categoria B. In studi volti a rilevare effetti di ISMN sullo sviluppo embrio-fetale, dosi fino a 240 o 248 mg / kg / die, somministrato ai ratti e conigli gravidi, erano non associato con evidenza di tali effetti. Queste dosi animali sono circa 100 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (120 mg in una donna di 50 kg) quando il confronto si basa sul peso corporeo; quando il confronto si basa sulla superficie corporea, la dose ratto è di circa 17 volte la dose umana e la dose di coniglio è di circa 38 volte la dose umana. Ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. la sopravvivenza neonatale e lo sviluppo e l'incidenza di nati morti sono stati influenzati negativamente quando ratte gravide sono state somministrate dosi orali di 750 (ma non 300) mg ISMN / kg / giorno durante la tarda gestazione e l'allattamento. Questa dose (circa 312 volte la dose umana quando il confronto è basato sul peso corporeo e 54 volte la dose umana quando il confronto si basa sulla superficie corporea) è stato associato ad una diminuzione in aumento di peso materno e l'attività motoria e la prova della lattazione compromessa. Le madri che allattano Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, deve essere usata cautela quando ISMN viene somministrato a una madre che allatta. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di ISMN in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Gli studi clinici di isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato non includono informazioni sufficienti su pazienti di età superiore a 65 anni per determinare se essi rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate per isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato non ha identificato differenze nella risposta tra pazienti anziani e giovani. L'esperienza clinica per nitrati organici riportati in letteratura ha identificato un potenziale di grave ipotensione e aumentata sensibilità al nitrati negli anziani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range facendo, riflettendo la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e della malattia concomitanti o di altre terapie farmacologiche. I pazienti anziani possono avere ridotta funzionalità barorecettoriale e possono sviluppare grave ipotensione ortostatica quando si utilizzano vasodilatatori. Isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato dovrebbero quindi essere usato con cautela nei pazienti anziani che possono essere di volume esaurito, su più farmaci o che, per qualsiasi motivo, sono già ipotensivo. L'ipotensione indotta da isosorbide mononitrato può essere accompagnata da bradicardia paradossale e un aumento angina pectoris. I pazienti anziani possono essere più sensibili agli ipotensione e possono essere più a rischio di cadere a dosi terapeutiche di nitroglicerina. terapia con nitrati può aggravare l'angina causata da cardiomiopatia ipertrofica, in particolare negli anziani. Reazioni avverse La tabella seguente mostra le frequenze degli eventi avversi che si sono verificati in & gt; 5% dei soggetti in tre studi nordamericani controllati con placebo, in cui i pazienti nel braccio di trattamento attivo hanno ricevuto 30 mg, 60 mg, 120 mg o 240 mg di ISMN come isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato una volta al giorno. Tra parentesi, la stessa tabella mostra le frequenze con cui questi eventi avversi sono stati associati con la sospensione del trattamento. Nel complesso, l'8% dei pazienti che hanno ricevuto 30 mg, 60 mg, 120 mg o 240 mg di ISMN nei tre studi nordamericani controllati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. La maggior parte di questi interrotto a causa di cefalea. Vertigini è stata raramente associata con il ritiro da questi studi. Poiché cefalea sembra essere un effetto avverso dose-dipendente e tende a scomparire continuando il trattamento, si raccomanda di isosorbide mononitrato a rilascio prolungato trattamento compresse essere iniziato a basse dosi per parecchi giorni prima di essere aumentata a livelli desiderati. FREQUENZA e gli eventi avversi (fuori produzione) * Tre studi controllati del Nord America * Alcuni individui cessate per diverse ragioni. ** I pazienti sono stati avviati in 60 mg e titolato alla loro dose finale. Inoltre, le tre prove del Nord America sono stati raggruppati con 11 studi clinici controllati condotti in Europa. Tra i 14 studi clinici controllati, per un totale di 711 pazienti sono stati randomizzati a isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato. Quando i dati aggregati sono stati rivisti, mal di testa e vertigini sono stati gli unici eventi avversi che sono stati segnalati da & gt; 5% dei pazienti. Altri eventi avversi, ogni riportati da & le; 5% dei pazienti esposti, e in molti casi di certezza in relazione al trattamento farmacologico, sono stati: Autonomic Patologie del sistema nervoso. secchezza delle fauci, vampate di calore. Corpo nel suo complesso. Astenia, dolore alla schiena, dolore toracico, edema, affaticamento, febbre, sintomi simil-influenzali, malessere, rigidità. Disturbi cardiovascolari, Generale. Insufficienza cardiaca, ipertensione, ipotensione. Patologie del sistema nervoso centrale e periferico. Vertigini, cefalea, ipoestesia, emicrania, nevrite, paresi, parestesia, ptosi, tremore, vertigini. Disturbi del sistema gastrointestinale. Dolore addominale, stipsi, diarrea, dispepsia, flatulenza, ulcera gastrica, gastrite, glossite, ulcera gastrica emorragica, emorroidi, perdita di feci, melena, nausea, vomito. Udito e disturbi vestibolari. Earache, tinnito, la perforazione della membrana timpanica. Frequenza cardiaca e il ritmo disturbi. Aritmia, aritmia atriale, fibrillazione atriale, bradicardia, blocco di branca, extrasistole, palpitazioni, tachicardia, tachicardia ventricolare. Fegato e sistema biliare disturbi. aumento SGOT, aumento di SGPT. Disturbi metabolici e alimentari. Iperuricemia, ipopotassiemia. Disturbi del sistema muscolo-scheletrico. Artralgia, spalla congelata, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, miosite, disturbo tendineo, torcicollo. Myo-, Endo-, pericardio e valvola di disturbi. Angina pectoris aggravato, cuore soffio, cuore rumore anomalo, infarto del miocardio, Q-Wave anomalia. Piastrine, sanguinamento e disturbi della coagulazione. Purpura, trombocitopenia. Disordini mentali. L'ansia, difficoltà di concentrazione, confusione, diminuzione della libido, depressione, impotenza, insonnia, nervosismo, paroniria, sonnolenza. Disturbo di globuli rossi: anemia ipocromica. Disturbi riproduttivi, Femmina. vaginite atrofica, dolore al seno. Resistenza disturbi meccanismo. Infezione batterica, moniliasi, infezione virale. Disturbi del sistema respiratorio. Bronchite, broncospasmo, tosse, dispnea, aumento espettorato, congestione nasale, faringite, polmonite, infiltrazione polmonare, rantoli, riniti, sinusiti. Cute e annessi cutanei. Acne, struttura dei capelli anormale, aumento della sudorazione, prurito, rash, noduli cutanei. Disturbi sistema urinario. Poliuria, calcoli renali, infezioni delle vie urinarie. Vascolare (extracardiaci) Disorders. Flushing, claudicatio intermittens, ulcere delle gambe, vene varicose. Disturbi della vista. Congiuntivite, fotofobia, visione anormale. Inoltre, il seguente evento avverso spontanea è stata osservata durante la commercializzazione di isosorbide mononitrato (ISMN): sincope. sovradosaggio effetti emodinamici Gli effetti negativi di sovradosaggio ISMN sono generalmente il risultato di capacità di ISMN per indurre vasodilatazione, messa in comune venoso, ridotta gittata cardiaca, e ipotensione. Questi cambiamenti emodinamici possono avere manifestazioni proteiformi, tra cui un aumento della pressione intracranica, con una o tutte persistenti mal di testa lancinante, confusione e febbre moderata; vertigine; palpitazioni; disturbi visivi; nausea e vomito (possibilmente con coliche e anche diarrea sanguinolenta); sincope (soprattutto in posizione eretta); fame d'aria e la dispnea, poi seguita da riduzione dello sforzo ventilatoria; diaforesi, con la pelle sia arrossata o fredda e umida; blocco cardiaco e bradicardia; paralisi; coma; convulsioni e la morte. determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di ISMN e dei suoi metaboliti non sono ampiamente disponibili, e tali determinazioni sono, in ogni caso, non stabilito ruolo nella gestione del sovradosaggio ISMN. Non ci sono dati che suggeriscono quale dose di ISMN è probabile che sia in pericolo di vita negli esseri umani. Nei ratti e topi, vi sia una significativa mortalità a dosi di 2000 mg / kg, rispettivamente e 3000 mg / kg,. Non vi sono dati disponibili per suggerire manovre fisiologici (ad esempio manovre per cambiare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione dell'ISMN. In particolare, la dialisi è noto per essere inefficaci nel rimuovere ISMN dal corpo. Nessun antagonista specifico agli effetti vasodilatatori del ISMN è noto, e nessun intervento è stato oggetto di studio controllato come terapia di sovradosaggio ISMN. Poiché l'ipotensione associata con sovradosaggio ISMN è il risultato di venodilatation e ipovolemia arteriosa, la terapia prudente in questa situazione deve essere diretto verso un aumento di volume del liquido centrale. elevazione passiva delle gambe del paziente può essere sufficiente, ma l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica o fluido simile può anche essere necessario. L'uso di adrenalina o di altri vasocostrittori arteriose in questa impostazione rischia di fare più male che bene. Nei pazienti con malattia renale o di insufficienza cardiaca congestizia, la terapia con conseguente espansione del volume centrale non è senza pericolo. Il trattamento del sovradosaggio ISMN in questi pazienti può essere sottile e difficile, e il monitoraggio invasivo può essere richiesto. metemoglobinemia Metemoglobinemia è stata segnalata in pazienti trattati con altri nitrati organici, e probabilmente potrebbe verificarsi anche come effetto collaterale di ISMN. Certamente ioni nitrato liberati durante il metabolismo di ISMN può ossidare l'emoglobina in metaemoglobina. Anche nei pazienti totalmente senza citocromo b attività 5 reduttasi, però, e anche supponendo che la frazione di nitrato di ISMN è quantitativamente applicata all'ossidazione dell'emoglobina, circa 2 mg / kg di ISMN dovrebbe essere richiesto prima di qualsiasi di questi pazienti manifestano clinicamente significativa (& ge ; 10%) metemoglobinemia. Nei pazienti con normale funzione reduttasi, significativa produzione di metaemoglobina dovrebbe richiedere ancora più grandi dosi di ISMN. In uno studio in cui 36 pazienti hanno ricevuto 2 a 4 settimane di terapia nitroglicerina continuo a 3,1-4,4 mg / ora (equivalente, in dose totale somministrata di ioni di nitrato, per 7,8-11,1 mg di ISMN per ora), il livello medio misurato metaemoglobina era 0,2%; questo era paragonabile a quello osservato in pazienti parallele che hanno ricevuto placebo. Fermo restando queste osservazioni, vi sono segnalazioni di casi di significativa metemoglobinemia in associazione con overdosi moderati di nitrati organici. Nessuno dei pazienti affetti era stato pensato per essere particolarmente sensibili. i livelli di metaemoglobina sono disponibili presso la maggior parte dei laboratori clinici. La diagnosi deve essere sospettata nei pazienti che presentano segni di trasporto di ossigeno compromessa nonostante la gittata cardiaca sufficiente e adeguata arteriosa p O 2. Classicamente, il sangue methemoglobinemic è descritto come marrone cioccolato, senza cambiamento di colore quando esposto all'aria. Quando metemoglobinemia viene diagnosticata, il trattamento di scelta è blu di metilene, 1 a 2 mg / kg per via endovenosa. Isosorbide mononitrato Dosaggio e somministrazione La dose iniziale raccomandata di isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato è di 30 mg (somministrato come una singola compressa da 30 mg o da 1/2 di una compressa da 60 mg) o 60 mg (somministrato come una singola compressa) una volta al giorno. Dopo alcuni giorni il dosaggio può essere aumentato a 120 mg (dato come una singola compressa da 120 mg o come due 60 mg) una volta al giorno. Raramente, possono essere richiesti 240 mg. La dose giornaliera di isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato deve essere assunto al mattino derivanti. Isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato non devono essere masticate o frantumate e devono essere inghiottite con un mezzo bicchiere di liquido. Come viene fornito isosorbide mononitrato Isosorbide mononitrato a rilascio prolungato 30 mg compresse sono ovali, di colore rosso rosa, compresse rivestite con film, impressa "N" bisettrice "30" su un lato e si intersecano sul lato opposto, confezionati come segue: NDC 68382-650-01 bottiglia di 100 compresse NDC 68382-650-05 bottiglia di 500 compresse Isosorbide mononitrato a rilascio prolungato 60 mg sono di colore giallo, di forma ovale, rivestite con film, con impresso "N" bisettrice "60" su un lato e bisect dall'altra parte, confezionati come segue: NDC 68382-651-01 bottiglia di 100 compresse NDC 68382-651-05 bottiglia di 500 compresse Isosorbide mononitrato a rilascio prolungato 120 mg sono, compresse rivestite con film di forma ovale, bianco, inciso "N120" su un lato, confezionati come segue: NDC 68382-652-01 bottiglia di 100 compresse Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; - 77 & deg; F). [Cfr USP controllato temperatura ambiente.] Proteggere da umidità eccessiva. Nesher Pharmaceuticals USA LLC St. Louis, MO 63044 Zydus Pharmaceuticals USA Inc. Pennington, NJ 08.534 Pannello di visualizzazione primaria - Bottle Label 30 mg 100 conteggio
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